《细胞》杂志最新专访诺奖得主——山中伸弥：iPS使患者完全康复！
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山中伸弥因发现通过特定的转录因子的组合从成纤维细胞中诱导出多能干细胞而受到认可。在接受《Cell》采访时，他讨论了该领域的进展、iPS细胞临床应用的下一步发展，以及日本和世界其他地区的科学现状。
山中伸弥目前是日本京都大学iPS细胞研究与应用中心的名誉教授、主任、加州旧金山格拉德斯通研究所的高级研究员,以及加州大学旧金山分校 (UCSF) 的解剖学教授，山中伸弥曾担任国际干细胞研究协会 (ISSCR) 主席。
山中伸弥最初接受的是骨科手术培训，后来于1989年转行到大阪市立大学医学院学习药理学。在旧金山格拉德斯通心血管疾病研究所做博士后之后，山中伸弥于1999年成为日本奈良先端科学技术大学院大学的副教授，后来成为教授，在那里开始研究胚胎干细胞，之后于 2004 年转到京都大学。
2006 年，他带领的研究团队报告称，他们成功地通过特定转录因子的组合（Oct3/4、Sox2、c-Myc和Klf4 ）从成年小鼠成纤维细胞中生成了诱导性多能干细胞 (iPS)，随后来还用人类成纤维细胞证明了这一点。山中伸弥成为 iPS 细胞研究与应用中心的第一任主任。在他的一生中，他因在干细胞领域的开创性研究工作而获得了许多国际知名奖项。2012年，他和约翰·格登因发现成熟细胞可以转化为干细胞而获得了诺贝尔生理学或医学奖。
相关论文“通过特定因素诱导小鼠胚胎和成纤维细胞培养物中的多能干细胞”被引用次数高达 32854 次
山中伸弥的开创性研究推动了科学界的持续进步，并激发了全球科学界对干细胞全部潜力的探索。他继续在iPS细胞用于再生医学和药物开发及临床应用方面继续探索。
以下是访谈内容
《CELL》：您见证了iPSC研究领域的诞生和发展。您从生成iPSC的过程中学到的有关细胞潜能的最令人惊讶或最有趣的经验是什么？
山中伸弥：最让我吃惊的是诱导性多能干细胞 (iPSC) 和胚胎干细胞 (ESC) 如此相似。当我们在2006 年首次发表小鼠iPSC时，我预测这两种PSC之间会存在很大差异。令我们惊讶的是，过去17年来许多实验室的研究表明，它们几乎无法区分，甚至完全相同。
iPSC和ESC在基因表达、表观遗传状态和分化倾向方面都表现出重叠的异质性。考虑到它们的起源和衍生方法非常不同，这令人惊讶。两者之间的一个共同特征是培养条件，凸显了培养环境在细胞命运决定中的重要性。
《CELL》：就发展方向而言，iPSC领域目前处于什么位置？您最感兴趣的是什么？
山中伸弥：最让我兴奋的是iPSC的各种应用。临床应用主要有两大领域：再生医学和药物研发。目前有20多项临床试验正在进行中。其中大部分仍处于早期阶段，主要目标是确认安全性而非有效性。不过，在一些试验中，研究人员观察到患者明显康复。
例如，在角膜上皮干细胞衰竭综合征试验中，患者在移植iPSC衍生的角膜鞘后立即恢复视力。此外，许多团体正在尝试将iPSC用于其他目的，例如阐明尼安德特人的大脑、保护濒危物种和模拟人类胚胎。其应用速度完全超出了我的想象。
《CELL》：在将这些发现推向临床应用的过程中，总结了什么教训？那些方面让您感到惊讶？
山中伸弥：我们已经建立了一个GMP级HLA纯合iPSC单倍体库，这是一个经过良好生产规范认证的物理数据库，用于存储人类白细胞抗原匹配的iPSC系。这些细胞可用于对至少有一种相同人类白细胞抗原的患者进行细胞疗法。我们了解到iPSC克隆之间存在显著的异质性，包括来自同一供体的克隆。目前，我们需要为每种应用选择最佳克隆。需要技术进步来减少这种异质性并减少所涉及的时间和成本。
GMP级HLA纯合iPSC单倍体库
《CELL》：在获得iPSC/ESC干细胞应用批准的道路上，存在哪些障碍？
山中伸弥：需要用科学方法证明疗效至关重要。对于细胞疗法，从技术和伦理角度来看，进行双盲试验在许多情况下可能很困难。尽管如此，我们需要尽可能排除安慰剂效应，以说服监管机构。
《CELL》：说到监管机构，如何通过国际合作促进该领域的进展和共识？
山中伸弥：国际合作对于促进iPSC/ESC的研究和应用至关重要。一个很好的例子是G-Force PD ( http://www.gforce-pd.com/ )，这是一项协调基于干细胞的多巴胺治疗帕金森病的全球计划。这项合作已在美国、日本和欧洲开展临床试验。
我在京都大学和格拉德斯通研究所的个人经历，丰富了我对日本和美国所取得的进展的看法。我很高兴见证两国在研究和开发方面的进展，格拉德斯通的大多数（如果不是全部）实验室一直在使用iPSC作为工具来解答他们在心血管和神经系统疾病以及免疫学等各个领域的问题。
《CELL》：基于干细胞研究的进展，您如何看待日本医学研究的未来及其对医疗保健的潜在影响？
山中伸弥：本世纪初，日本为医学院毕业的年轻医生引入了新的培训制度，以提高他们的临床技能。新制度使年轻医生在职业生涯早期更难参与医学研究。这可能是日本科学家在医学研究中的参与度下降的原因之一。吸引年轻医生重新参与研究对于提高日本对医疗保健的贡献至关重要。
《CELL》：自您在《细胞》杂志上发表具有里程碑意义的论文首次描述 iPSC 以来的近二十年里，我们从低谷中吸取了哪些教训来推动该领域向前发展？
山中伸弥：新疗法的开发耗时耗力，它不是短跑，而是马拉松，可能需要几十年甚至更长时间。在此过程中，学术界和产业界之间存在着一条众所周知的鸿沟，即“死亡之谷”。在美国，风险投资公司成功地跨越了这条鸿沟，产生了许多创新疗法。
然而，这种制度的缺点是新疗法的价格飙升，这正在成为医疗体系的沉重负担。现在，除了考虑新疗法的创新性之外，还必须考虑其价格是否实惠。
《CELL》：与美国或世界其他地方相比，您如何看待日本对科学和研究的认知和信任？
山中伸弥：我认为日本社会对科学的兴趣比美国和其他一些国家要低，我一直在努力改变这种状况。例如，我和一位著名的电视名人一起参与了一系列名为“人体”的电视节目，当我遇到一位学生告诉我她因为这个电视节目而决定去医学院时，我非常高兴。
《CELL》：对于那些无法在电视上看到您的下一代科学家和受训人员有什么建议？
回顾我自己的科研生涯，我很幸运在早期多次遇到意想不到的结果。在我读研究生的第一个实验中，我们预期可以预防动物低血压的试剂却引发了低血压性休克。在博士后培训期间，我们预期可以预防小鼠动脉粥样硬化的转基因却导致大量肝细胞癌。这些结果将我带入了我完全没有想象过的新领域，最终促成了iPSC的出现。所以，我想建议年轻人将意外的结果视为开创新机遇的大好机会。
编译：摩西 | 编辑：暖风
References
[1] Yamanaka S. Shinya Yamanaka. Cell. 2024 Jun 20;187(13):3229-3230. doi: 10.1016/j.cell.2024.05.040. PMID: 38906098.
[2] https://www.lunduniversity.lu.se/article/first-patient-receives-milestone-stem-cell-based-transplant-parkinsons-disease
[3] Yoshida S, Kato TM, Sato Y, Umekage M, Ichisaka T, Tsukahara M, Takasu N, Yamanaka S. A clinical-grade HLA haplobank of human induced pluripotent stem cells matching approximately 40% of the Japanese population. Med. 2023 Jan 13;4(1):51-66.e10. doi: 10.1016/j.medj.2022.10.003. Epub 2022 Nov 16. PMID: 36395757.
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